Введение в полимерные системы доставки лекарств

Полимерные системы доставки главным образом используются, чтобы достигнуть или временного или пространственного контроля доставки лекарственного препарата. По существу, полимерные транспортные средства позволяют лекарствам быть переданными в течение расширенного промежутка времени и к локальному участку действия. Они разработаны, чтобы увеличить безопасность препарата и эффективность и улучшить совместимость с организмом пациента. Использование полимеров разработано, чтобы поддержать терапевтические уровни препарата, уменьшить профили побочного эффекта, уменьшить количество молекул препарата и частоту дозировки и облегчить поставку лекарств с коротким временем полужизни in vivo.

Управляемо-высвободительная функция систем доставки препарата дает возможность молекулам лекарства использовать врожденные кинетические свойства, чтобы управляться характеристиками полимерных транспортных средств. Устройства управляемого выпуска позволяют потенциальным лекарствам с короткими временами полужизнями управляться минимальными колебаниями за расширенный промежуток времени и с потенциально более низким уровнем токсичности. В конечном счете, формы дозировки лекарств длительного действия улучшаются терапевтически, что гарантируется однородной плазменной концентрацией препарата в твердом состоянии. Идеально, устройство доставки должно предложить медленное (первого порядка или нулевого порядка) поглощение препарата органами желудочно-кишечного тракта. Если сравнить профили уровня препарата в крови форм с замедленным высвобождением дозировки с контролем обычных и управляемых форм дозировки, то получаем профили как на рисунке 2.1. Обычная таблетка или капсула обеспечивает единичный и кратковременный прорыв препарата. Более того, фармакологический ответ только наблюдается, если количество лекарства приближается к минимальной эффективной концентрации. Формы с замедленным высвобождением восстанавливают эффект взрыва, но плазменные концентрации не управляются так же долго как системы с замедленным высвобождением и постепенно начинают исчерпываться. Системы с управляемым выпуском, напротив, восстанавливают флуктуации в плазменных уровнях лекарства, замедляя поглотительную норму, относящуюся к замедлению высвобождения лекарства, в результате вызывая эффективный фармакологический ответ.

Иллюстрация 1.: Концентрации плазмы лекарств для обычного препарата, препарата с замедленным высвобождением и нулевого порядка препарата с замедленным высвобождением.

Понимание особенностей лекарственных препаратов и полимеров является существенным для успеха устройства доставки препарата. Изменяя свойства полимера, нормой выпуска лекарственного препарата можно также управлять. Кроме того, окружающая среда, в которой устройство доставки должно функционировать, также воздействует на выбор полимера, препарата и проекта устройства. Поэтому многогранный подход является наиболее успешным для доставки препарата с помощью полимерных систем.

Обычные формы дозировки препарата типично распределены через растворимые наполнители. Препарат быстро освобождается от его формы дозировки и быстро достигает высокой концентрации. При этом управляют его падениями концентрации по экспоненте до следующей дозы. Следовательно, существует волнообразный образец концентрации препарата в плазме и тканях, и оптимальный терапевтический уровень только кратко присутствует. Обычные формы дозировки, в отличие от систем управляемого выпуска, не управляют нормой выпуска.

Обычное пленочное покрытие используется, чтобы улучшить появление продукта, чтобы улучшить обработку и предотвратить чистку. Кроме того, пленочное покрытие используется, чтобы замаскировать неприятный вкус и аромат и улучшить стабильность продукта. Однако, покрытия типично не применяются, чтобы изменить особенности выпуска препарата. Это может часто заставлять обычные формы дозировки показывать колеблющиеся уровни препарата, недостаточное влияние на механизм болезни и неудобных режимов дозирования.

Как правило, производные целлюлозы выбираются, чтобы действовать как покрытие с наиболее общим полимером, которым является гидроксипропил метилцеллюлоза (ГПМЦ). Полимер ГПМЦ обеспечивает образование водорастворимых покрытий, которые могут также быть окрашены различными пигментами. Он также предоставляет легкую обработку из-за своей нелипкой структуры. Полимер ГПМЦ имеет очень высокий предел прочности и очень низкий коэффициент растяжения. Следовательно, прежде чем полимерная пленка сломается, к ней необходимо приложить очень большую силу, но произойдёт лишь очень незначительное удлинение покрытия, прежде чем произойдёт разрыв. Это может вызвать проблемы, если необходимо покрытие для сложного ядра таблетки, таких как витамины и монограммные препараты.

Чтобы изменить особенности полимера, добавляют пластификаторы, чтобы улучшить гибкость. Полимер ГПМЦ также может также быть смешан с гидроксипропилцеллюлозой, у которой есть более низкий предел прочности и намного более высокое значение коэффициента удлинения. Смесь этих двух сортов может устранить соединение, наблюдаемое в монограммных препаратах, улучшить связь покрытия с основанием препарата, а также уменьшить уровень ломкости на краях таблетки. Обычное покрытие, однако, не будет управлять нормой выпуска препарата от ядра.

Функциональные полимеры разработаны, чтобы изменить фармацевтическую функцию форм дозировки и управлять выпуском активных компонентов. Большинство форм дозировки управляемого выпуска могут быть категоризированы как матрица, резервуар или осмотическая система. В матричных системах препарат вложен в матрицу полимера, и выпуск имеет место, отделяя препарата в матрице и выпуск в нужную среду. Это может быть характеризовано как массовое транспортное явление. Напротив, системы типа резервуаров имеют ядро препарата, окруженное управляющей нормой мембраной, такая же, как брюшинная, покрывающая продукты и осуществляющая внедрение. Факторы, такие как pH фактор и присутствие пищи затрагивают норму выпуска препарата при использовании устройств типа бассейна. Увеличение гидростатического ¬давления ведет осмотические устройства, принуждая суспензию или раствор препарата к выходу из устройства через маленький порт доставки. Выпуск препарата независим от pH фактора и возможно смодулировать особенности выпуска, оптимизируя свойства покрытия полимера и препарата.

Самый важный признак устройства управляемого выпуска - способность поддержать постоянную норму доставки препарата. Продолжительность должна также быть ¬совместимой с физиологическими ограничениями и контролируемым маршрутом. Также были развиты многочисленные устройства доставки, которые функционируют через различные механизмы действия, чтобы достигнуть желательной нормы высвобождения препарата. Существует три общих механизма действия, а именно диффузия, осмотические эффекты и эрозия, которые обрисованы в общих чертах ниже.

Полимерные пленки, которые используют диффузионный механизм, разрешающий проникновение водных растворов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в ядро таблетки. В результате происходит растворение препарата, которое сопровождается диффузией через полимерную мембрану в организм человека. Оценка диффузии препарата может быть определена физико-химическими свойствами лекарственного препарата и самой мембраной. Свойства полимерной мембраны могут изменяться в зависимости от выбора полимера, молекулярной массы полимера и включений пластификаторов. Все эти факторы могут изменить структуру пленки, и лекарство может диффундировать через сеть пор и каналов внутри мембраны, таким образом, значительно облегчая процесс высвобождения.

Если выбранная полимерная мембрана гидрофильна, то норма поглощения жидкости очень высока и дозировка возрастает. Следовательно, с увеличением формы дозировки увеличивается и связанный с ним показатель диффузивности, который увеличивает норму высвобождения препарата. Наоборот, если полимер гидрофобен, и норма поглощения незначительна, распространение препарата из полимерного матрикса происходит намного медленнее.

Управляемые распространением устройства имеют тенденцию разделяться на два главных типа: монолитные устройства и устройства типа резервуар. Монолитные устройства состоят из активного фармацевтического компонента (АФК), сильно смешанного с управляющим нормой полимером или через дисперсию в полимере или через растворение АФК в полимере. Хотя высвобождение АФК из ¬монолитного устройства типично не происходит в соответствии с кинетикой нулевого порядка, это - один из самых простых и самых удобных методов получения длительного высвобождения. Пример этого механизма используется в случае с трансдермальными терапевтическими системами (ТТС). ТТС поставляет препарат систематически в циркуляторную систему пациента через кожу. Нормой доставки препарата управляет градиент распространения между системой и кожей. Препарат ¬однородно распределяется внутри полимерного матрикса и начинает проникать через кожу, как только ТТС помещается на поверхность кожи. Так фентанил доставляют пациентам посредством ТТС, чтобы уменьшить боль при раковых заболеваниях.

Добавочное использование механизма распространения препаратов заключается в устройствах типа резервуар. Резервуары состоят из АФК, содержащегося в ядре, которое окружено управляющей нормой мембраной. Транспорт АФК, проведенного в ядре, через окружающую пленку полимера, происходит путем растворения поверхности пленки. Свойства граничной пленки могут использоваться, чтобы изменить механизм высвобождения. В определенных условиях желательно использовать плотную мембрану с микропоральной гидрофобной структурой. Поры соединяют две стороны мембраны и позволяют АФК распространяться в жидких капсулах через пористые каналы. Однако, если у АФК будет низко водная растворимость, то ¬распространение будет замедлено и может даже полностью остановиться. Наоборот, если используется мембрана с известной проницаемостью, а также достигнуты условия бесконечного потока, то шкала активного высвобождения будет постоянной, и могут быть достигнуты условия кинетики нулевого порядка. Примером успешной системы доставки типа резервуар может служить Alza Progestasert®, которая содержит стероидный прогестерон в ядре, окруженном этилено-виниловым ацетатным сополимером. Это успешно поддерживает относительно постоянную шкалу высвобождения прогестерона на протяжении ряда лет. Недостаток систем типа резервуар заключается в их склонности к демпингу доз. Демпинг доз – это явление, при котором относительно большое количество АФК быстро высвобождается, делая уровень содержания лекарства в системах циркуляции в организме потенциально опасным. Разрывающие эффекты могут случаться, когда АФК насыщают мембрану, окружающую ядро во время хранения. Как только устройство помещено в водную среду, активный компонент ¬быстро отделится от мембраны, вызывая разрывающий эффект и быстрый демпинг дозы. Величина «взрыва» определена коэффициентом распространения активного агента в мембране, толщиной мембраны и длительностью времени хранения.

Осмотические системы доставки препарата типично подходят для перорального использования, состоят из сжатого ядра таблетки, которое покрыто полуводопроницаемым мембранным покрытием. Большинство осмотических устройств использует относительно водопроницаемые материалы, такие как полимеры целлюлозы, особенно ацетат целлюлозы (АЦ). Целлюлозные мембраны вообще показывают водный диапазон проходимости между 1 x 105 и 1 x 107 см³ [cm/cm² h atm]. Проницаемость АЦ-пленок может быть искусственно отрегулирована, варьируя степень ацетилирования: с увеличением содержания ацетила уменьшается проницаемость. Этилцеллюлоза также широко используется как мембрана для пероральных осмотических систем. Водная проницаемость чистой этилцеллюлозы низка, но увеличена объединением с растворимыми в воде добавками, такими как ГПМЦ.

При погружении в водной среде гидростатическое давление в таблетке будет расти из-за селективного входа воды через полуводопроницаемую мембрану. Чтобы гарантировать, что покрытие в состоянии сопротивляться давлению в пределах устройства доставки, толщина мембраны обычно колеблется между 200 и 300 мкм. Мембрана нерасширяема, и увеличение объема, вызванное впитыванием воды, поднимает гидростатическое ¬давление. Растворение препарата происходит в изоляции от окружающей среды ЖКТ. Давление уменьшено интенсивным потоком раствора из устройства доставки через маленькое отверстие.

Когда внутреннее осмотическое давление повысилось достаточно, то раствор или суспензия лекарственного препарата удаляется согласно предопределенной норме через отверстие доставки, процесс продолжается, пока весь твердый препарат не удаляется, и остается заполненная раствором оболочка. Первоначально 60-80 % препарата высвобождается при шкале нулевого порядка. Остаточный растворенный препарат продолжает доставляться, но по исчерпанной норме, пока осмотические давления внутри и снаружи таблетки не равны между собой.

Стимул, чтобы вовлечь воду в устройство доставки является различие между осмотическими давлениями внешней окружающей среды и раствора препарата. Осмотическое давление раствора лекарственного препарата должно быть относительно высоко, чтобы ¬преодолеть осмотическое давление клеток тела. Следовательно, система часто содержит дополнительные осмотически активные материалы, такие как сахар или соли в пределах ядра, поскольку АФК может не всегда быть растворимым в воде вплоть до того, чтобы быть способным проявить адекватное осмотическое давление, чтобы запустить механизм устройства высвобождения. В состав лекарственного средства могут также входить солюбилизаторы, которые делают растворимым препарат, поддерживая pH микроокружения, что помогает при высвобождении и поглощении препарата. Осмотические системы доставки препарата осуществляют высвобождение препарата по норме, которая зависит pH фактора и гидродинамики внешней среды-растворителя. Система также применима для доставки лекарственных препаратов с широким диапазоном водной растворимости¬. Следовательно, препарат может или быть высвобожден как раствор или как суспензия. Однако если препарат высвобожден как суспензия, то он должен быть растворим in vivo, прежде чем он станет систематически доступным.

Разлагаемые микроорганизмами полимеры используются, чтобы уменьшить потребность в дополнительном ¬хирургическом вмешательстве, требуемом удалить биологически неразлагаемые матриксы носители. Биологический распад определяет процесс расщепления цепи полимера, который приводит к потере молекулярной массы. Деградации вызывает последующую эрозию материала, которая определена потерей массы. Для полимеров биологический распад происходит с помощью двух главных механизмов: поверхностная или массовая эрозия. Поверхностная или гетерогенная эрозия происходит, когда норма эрозии превышает норму водного проникновения в толщу полимера. Массовая или ¬гомогенная эрозия происходит, когда молекулы воды проникают внутрь полимера гораздо быстрее, чем происходит эрозия.

Высвобождение лекарственного препарата из разлагаемых микроорганизмами полимеров может произойти путем трех основных механизмов. Первый механизм влечет за собой активацию агента ковалентно связанного с ядром полимера, часто называемого подвесной цепной системой. Поскольку основа раскалывается, то происходит сопутствующее этому высвобождение АФК в контролируемой норме. Второй механизм происходит, когда АФК содержится в ядре, окруженном раковиной из материала, способного к биодеградации. Норма деградации полимерной раковины управляет нормой высвобождения препарата, и так как полимерная раковина, в конечном счете, разрушается полностью, то хирургическое удаление устройства доставки является ненужным. В заключительном механизме лекарство гомогенным образом ресуспендировано в полимере, и высвобождение препарата контролируется диффузией, комбинацией диффузии и эрозии или только эрозией.

Многочисленные биоразлагаемые полимеры были синтезированы, чтобы доставлять лекарства, клетки и ферменты. Свойства этих полимеров могут быть изменены включением множества неустойчивых групп таких, как сложноэфирные, ангидридные и уретановые, в их ядро. Полимеры на основе полиэстера – одни из самых широко распространенных и используемых систем, частично поли- молочная кислота (ПМК), поли- гликолевая кислота (ПГК) и их сополимер поли- молочная-ко-гликолевая кислота (ПМГК). Кинетика биодеградации может быть изменена путем настройки пропорции ПМК и ПГК в сополимере и изменением молекулярного веса полимера. Для микросфер ПМГК низкая молекулярная масса и высокое содержание гликолевой кислоты приводят к быстрому высвобождению. Однако ПМГК страдает от возрастания локальной активности во время деградации, которая может вызывать болезненную чувствительность и причинять ущерб стабильности белковых лекарств.

устройства доставки, что приводит к разрушению эфирных связей посредством случайного гидролитического расщепления. Хотя это все приводит к конечному результату по степени кристаллизованности, коэффициенту сополимерности и полидисперсности, сложные полиэфиры имеют тенденцию к деградации в течение долгого периода времени. Это может быть существенным недостатком в том случае если необходимо высвобождение лекарства в течение небольшого количества дней или недель, следовательно, полиортоэфиры (ПОЭ) становятся все более широко известными. ПОЭ содержат ортоэфирную связь, которая лабильна к кислотной среде, а их шкала гидролитичности увеличивается в кислотном окружении. И наоборот, их шкала гидролиза может быть уменьшена увеличением pH фактора. По существу, шкала высвобождения лекарств у ПОЭ может варьировать от пары-тройки дней до нескольких месяцев, поэтому она имеет широкую область применения.

Пероральная норма дозы формируется в зависимости от деградации полимерного матрикса, а также зависят от времени транзита формы дозы через ЖКТ. После приема пищи желудок приходит в состояние переваривания пищи, в котором жидкости и перевариваемый материал быстро опустошаются. По существу, желудочное время жизни медленного разрушения формы дозировки может очень сильно изменяться в зависимости от состояния желудка, пустого или наполненного пищевым материалом, и формы дозировки способной к деградации в большей или меньшей степени. Кроме того, изменение pH фактора желудка сильно зависит от степени его заполненности, и это может также влиять на норму деградации полимерного матрикса.

Множество форм дозировки используют концепцию модифицированного/измененного высвобождения; высвобождение кинетики препарата управляется свойствами полимерного матрикса, содержащего в себе АФК. Как правило, активный компонент дисперсно ¬рассеян в форме отдельных частиц всюду в матриксе полимера, который является или гидрофильной или липофильной по своей природе. Этот принцип используется для противозачаточных вагинальных колец. Кольцо эластомера силикона, разработанное таким образом, чтобы размещаться вокруг шейки матки, содержит дисперсию противозачаточного стероида медроксипрогестерон ацетат. Стероид медленно выпускается через диффузный механизм, достигая устойчивого уровня плазменного прогестина, и способствует удлинению периода контрацепции.

Мембранные контролируемые устройства распространения также обычно используются в фармацевтических препаратах. Мембрана действует как межфаза, которая отделяет две фазы и ограничивает транспорт составляющих между этими фазами. Простейшее устройство синтетической мембраны полимера представляет собой, например полиэтиленовая пленка, где проводимость осуществляется простой диффузией. Более сложные системы подразумевают использование микропоральных систем, в которых проникающий материал должен распространяться через заполненные жидкостью поры в пределах мембраны. Если мембрана ¬будет разлагаема микроорганизмами, то высвобождение препарата будет зависеть от нормы распространения препарата через мембрану и нормы разложения мембраны.

Гидрогели - дальнейший пример измененных устройств высвобождения. Гидрогели – поперечно-связанная сеть гидрофильньных полимеров, у которых есть способность поглощать большое количество воды и разбухать, поддерживая свою трехмерную структуру. Типичная мембрана гидрогеля обычно состоит или из твердого ядра целевого препарата, или из поперечно-связанного матрикса гидрогеля, содержащего растворенный или дисперсно-рассеянный препарат в окружении управляющей нормой высвобождения мембраны. Гидрогелями бывают гладкими в обезвоженном состоянии; однако, при входе в контакт с водной средой, окружающая вода проникает в свободные места на поверхности между макромолекулярными цепями.

Когда достаточное количество воды вошло в матрикс, градус температуры перехода, T_g полимера спадает до температуры окружения. Присутствие воды вызывает развитие стрессов, к которым приспосабливаются увеличением радиуса циркуляции и непрерывного расстояния молекул полимера. Макроскопически это можно классифицировать как опухоль. Поскольку опухоль образуется, то происходит сопутствующее увеличение разложения ядра, и препарат высвобождается через раздутые гибкие области.

В дополнение к механизму управляемого высвобождения, который охарактеризован свойствами матрикса и высвобождаемого препарата, были также разработаны системы, которыми можно управлять дистанционно с помощью таких механизмов, как ультразвук, контроль над ионным обменом и манипулирование магнитными полями. Это желательно, поскольку высвобождение лекарственного препарата опосредовано фактором, который не изменяется со временем и независим от фармакологического эффекта устройства доставки. Следовательно, получение устройства высвобождения нулевого порядка кинетики должно быть достижимым. Однако, они менее распространены и в основном находятся на стадии разработки.

Покрытые брюшиной продукты разработаны, чтобы остаться неповрежденными в желудке и затем высвобождать АФК в отделах тонкого кишечника; также они обозначают формы дозировки отсроченного высвобождения. Целесообразность использования покрытых брюшиной продуктов в том, чтобы препятствовать повреждению АФК, вызываемому желудочными ферментами или кислотностью желудочной жидкости, чтобы уменьшать уровень тошноты, вызванной раздражением желудочной слизистой оболочки, доставить лекарственный препарат к локальному участку действия в слизистой оболочке в максимально возможной концентрации и обеспечить отсроченное высвобождение препарата.

Так как лекарства должны быть в растворимой форме для того, чтобы они смогли быть поглощены, то у компонентов с очень низкой водной растворимостью часто возникают проблемы в случае перорального попадания в организм, связанные с ограниченным временем транзита нерастворенных частиц препарата и его ограниченной растворимостью на участке поглощения. Следовательно, система доставки препарата должна обеспечивать сохранение препарата в желудке и его постепенное высвобождение в двенадцатиперстную кишку и в тонкий кишечник.

Полимеры, которые обычно используются, чтобы достигнуть отсроченного высвобождения, являются анионными полиметакрулатами, такими как Eudragit®, полимеры на основе целлюлозе или поли- (виниловый ацетатный фталат) (ПВАФ). Профиль высвобождения облегчен растворимостью кислых функциональных полимерных групп, зависимой от pH фактора. Например, водная акриловая дисперсия Eudragit® L30-D55, анионный сополимер, основанный на метакриловой кислоте и этиловом акрилате, со свободными группами карбоксила в отношении 1:1 с эфирной группой. Карбоксильные группы только начинают ионизироваться в водных средах при pH факторе 5.5 и выше, обеспечивая устойчивость полимера в кислых средах, но растворимость его в кишечной жидкости.

Норма высвобождения препарата из покрытых брюшиной продуктов имеет тенденцию управляться в соответствии с особенностями полимера и механизмом его высвобождения. Препарат может быть высвобожден через трещины или разломы в матриксе, транспортом через среду, заполняемую поры в покрытии, транспортом через раздутую пленку или транспортом из-за проходимости АФК через непористое покрытие. Поэтому желательная норма высвобождения может быть достигнута, играя на физико-химических особенностях полимера.

Микросферы вовлекают в матрицу полимера заключенный в капсулу препарат, который высвобождается по относительно медленной норме за длительный период времени. Следовательно, по сравнению с обычными формами дозировки, микросферы предоставляют менее частую форму контролируемого препарата; поэтому часто отмечается увеличение терпеливого согласия. Кроме того, полимерный матрикс обеспечивает защиту АФК и позволяет молекулам, которыми было трудно управлять ранее, такие как нуклеиновые кислоты, быть доставленными к локальному участку действия в высоких концентрациях. Кроме того, так как лекарственный препарат погружен в микросфере, то АФК сохранен отдельно от других микросфер. Следовательно, многократной дозой действия лекарства можно управлять за одну-единственную инъекцию, которая вследствие ¬проблем совместимости, иначе могла бы быть невозможна. Микросферы могут глотаться или вводиться инъекционно, и они имеют много преимуществ перед обычным пероральным употреблением препарата. Препарат заключен в капсулу ¬или в медленно растворимую матрицу, или в управляемую распространением матрицу, которая позволяет препарату проникнуть через поры, сформированные во время уплотнения сферы. Норма высвобождения препарата может управляться через выбор матрикса полимера и связанных с ним химических и физических свойств. Блокирование сополимеров с переменным числом гидрофильньных областей может управлять нормой высвобождения препарата. Чем больше число гидрофильньных областей, тем быстрее осуществляется вход растворителя и тем более быстрой является норма высвобождения препарата.

Однако сополимеризация может также привести к начальному взрыву, во время которого существенная фракция (обычно между 5 % и 50 %) инкапсулированного компонента будет высвобождена. Это нежелательно, поскольку препарат не сможет осуществлять процесс длительного высвобождения, к тому же такой взрыв может привести к токсичности.

В дальнейший первичный детерминант нормы высвобождения препарата - размер частиц. Большие сферы имеют тенденцию высвобождать заключенные в капсулу компоненты более медленно, дольше, чем меньшие по размеру микросферы. В предыдущем исследовании препаратов родамина и пироксикама, начальная норма высвобождения, как выяснили, уменьшается с увеличением диаметра сферы, Это было приписано уменьшению в отношении "поверхностная область к объему" с увеличивающимся размером частицы. Это позволяет желательному профилю высвобождения быть достигнутым относительно легко манипуляцией процесса вбрызгивания. Способность сделать устройство доставки препарата с необходимой нормой высвобождения может также быть достигнута, смешивая микросферы различных свойств. Например, Равиварапу и др. смешивали микросферы, изготовленные из ПМГК низкой молекулярной массы с микросферами, состоящими из форм высокой молекулярной массы. Полимер низкой молекулярной массы привел к образованию пористых микросфер, которые высвободили препарат быстро. Однако микросферы высокой молекулярной массы были плотны и произвели более медленный сигмоидальный профиль высвобождения. Комбинируя эти две формации, норма высвобождения могла быть смоделирована, и она была комбинацией норм высвобождения этих двух формаций. Однако микроинкапсуляция может привести к понижению биологической активности препарата и, следовательно, должен быть произведен тщательный контроль полимерных покрытий. Если слой полимера является слишком толстым, препарат не способен пересечь границу и не будет становиться доступным для организма. Следовательно, препарат не будет поглощен и не выполнит необходимую функцию.

Микросферические формы дозировки будут часто уменьшать колебания в уровнях в крови, но, при сравнении с нативным препаратом, могут иметь более низкие пиковые плазменные уровни препарата. В исследовании, котором сравнивали обычный аспирин с микроинкапсулированным аспирином, обычный аспирин был более быстро ¬доступен и показал почти двойные пиковые плазменные уровни по сравнению с длительным высвобождением микроинкапсулированной субстанции. Однако аспирин поддерживал на более высоком уровне таблетки длительного высвобождения, и в терминах бионакопления обе формы дозировки были эквивалентны. Также, микроинкапсулированная форма дозировки потребовала бы менее частого контроля, и устойчивый профиль высвобождения может привести к уменьшению уровня токсичности и отрицательных воздействий от препарата.

Есть ряд успешных примеров использования микросфер. Таблетки аспирина были сформулированы с микроинкапсулированной ацетилсалициловой кислотой, обеспечивая длительное высвобождение АФК и гораздо лучшее усвоение ЖКТ, чем обычные таблетки аспирина. Горький привкус от АФК может также быть успешно замаскирован, используя процесс микроинкапсуляции, и это было достигнуто для препарата Tylenol^®. Кроме того, большая толерабельность формы дозировки может быть достигнута, когда микросферы объединены между собой. Например, микроинкапсулированная ацетилсалициловая кислота, включенная в ректальную свечу, намного снизила уровень раздражения слизистой оболочки прямой кишки, который появлялся от обычной свечи.

За последние годы новые системы доставки такие, как имплантанты, заметно воздействовали на лечение раковых заболеваний. Много средств для лечения рака имеют короткий период полужизни in vivo, и полимерные системы доставки предоставляют подходящую защиту, чтобы дать возможность лекарствам быть доставленными согласно контролируемой норме и продолжительности. Лекарства от рака могут также вызвать токсичность; поэтому способность доставить их в локальном масштабе, а не систематически может улучшить и безопасность, и эффективность химиотерапии рака. Поиангидридные диски такие, как полиангидрид 20:80 поли [(l, 3, бис-п-карбоксифеноксипропан) – ко -(себациновый ангидрид)] использовались, чтобы доставить химиотерапевтические лекарства такие, как кармустин в локальном масштабе, чтобы лечить рак мозга. Диск помещается на поверхность участка резекции опухоли, и препарат медленно высвобождается в течение приблизительно 3 недель, разрушая остающуюся опухоль. Отношение сомономеров может также быть различно, чтобы произвести профили эрозии, которые колеблются от нескольких дней до нескольких лет, что делает препарат выгодным для использования.

Другое использование имплантов – это контролируемое высвобождение противозачаточных стероидов. Твердый препарат в микронной форме гомогенно рассеян в матриксе полимера, сделанном из разлагаемого микроорганизмами или способного к биоэрозии полимера. Полимер формирует шарообразную форму или имплант в формы бусин. Управляемое высвобождение вложенных частиц препарата осуществляется возможной комбинацией эрозии полимера через гидролиз и распространением через разрушенный полимерный матрикс. Норма высвобождения препарата определена нормой гидролиза полимера, молекулярной массой и загружаемым препаратом. Противозачаточные стероиды, такие как левоногестрел, вложены в разлагаемый микроорганизмами¬ ПОЭ и, поскольку полимер гидролизуется, стероид выпускается в циркулирующую систему.

Ограничение, которое часто случается при использовании агентов внедрения – это воспалительный ответ на внедрение импланта. Чтобы минимизировать это, имплант должен иметь минимальную площадь поверхности в соответствии с проектом и очень гладкий поверхностный конец. Кроме того,¬ у импланта должна быть структура, похожая на структуру ткани, в которую он внедряется. Дальнейший фактор у имплантов, также заслуживающий рассмотрения - это потери в механических свойствах, которые последуют при разрушении полимера. Поскольку происходит расщепление цепи, предел прочности внедрения уменьшится, и целостность внедрения может быть поставлена под угрозу. Следовательно, процесс внедрения импланта, может быть не выполнен оптимально. Недавнее продвижение в области имплантов, вводимых in situ, позволило установить ряд полутвердых лекарств. Эти лекарства обычно делаются из полимеров способных к биодеградации, которые могут быть введены через шприц в тело, а после введения сформировать полутвердую структуру. У них есть много преимуществ, особенно при лечении рака. Полимерные импланты, нагруженные препаратом Taxol®, использовались, чтобы лечить участки резекции опухоли мозга у крыс. Однако чтобы обойти потребность в агрессивных процедурах, была исследована термопластичная триблочная полимерная система внедрения. Эта система высвобождала Taxol® дольше, чем за 60 дней и уменьшала побочные эффекты из-за локальной доставки. Есть врожденные неудобства с предложенной системой инъекции, как бы то ни было. Полимер обязан быть в расплавленном состоянии во время инъекции, и это может быть очень болезненным для пациента во время процедуры. Кроме того, высвобождение препарата часто происходит медленнее, чем это было бы идеально и, следовательно, этот метод лечения все еще находится на стадии разработки.

Большое количество полимеров используется в системах доставки препарата, чтобы приспособить обширное множество конструкций, взаимодействий препаратов и профилей высвобождения, которые требуются. Всё обсуждаемое в данном разделе ни в коем случае не есть окончательный список применяемых в этой области полимеров, но может служить справочником по некоторым из более обычно используемых полимеров и объяснения причин их использования.

Синтетические полимеры обычно используются в системах доставки препарата из-за прекрасного контроля над их врожденными свойствами, который возможен. Эфирные сополимеры метакрулата часто используются, поскольку они нерастворимые по всему физиологическому диапазону pH фактора. Однако они в состоянии раздуться и стать проницаемыми для воды и растворенных веществ; таким образом, они часто используются в измененных системах высвобождения, которые основаны на принципе диффузии. В качестве дополнения к гидрофильным материалам таким, как растворимые эфиры целлюлозы могут выступать более сильно растворимые полимеры и, следовательно, профилем высвобождения препарата можно управлять.

Ацетатный фталат целлюлозы (АФЦ) является одним из наиболее широко используемых синтетических полимеров, который применяется в покрытых брюшиной продуктах. Полимер состоит из свободной гидроксильной группы, внесенной каждой единицей глюкозы цепи целлюлозы; приблизительно половина из них является ацетилированной, еще четверть подвергнута этерификации с одной из двух карбоксильных групп половины фталата. Вторая карбоксильная кислотная группа может вступат